输注红细胞是镰状细胞病（SCD）、地中海贫血、骨髓衰竭综合征以及癌症患者的常用治疗方法。输血后的一个主要并发症是产生针对供者红细胞上外源蛋白的同种抗体。该同种抗体可导致输注的红细胞被破坏或清除，从而影响输血效果或引起急性或迟发性溶血性输血反应。由于SCD患者需要频繁输注红细胞（RBC），而且该人群的血型抗原具有遗传多样性，因此同种抗体的产生对SCD患者的影响尤为严重。对于输血患者，每次输血前都要使用O型试剂红细胞（抗体筛选细胞）检测患者血浆中是否存在同种抗体。如果检测结果呈阳性，还需要进行进一步的抗体鉴定。

高频抗原是99%以上人群都会表达的抗原，而抗原频率在人群中低于1%的抗原称为低频抗原。有些RH基因的变异会导致Rh高频抗原（如hrS、hrB）的缺失，有些RH基因的变异则会导致Rh低频抗原（如V、VS、Goa、DAK）的表达。目前已知的RH变异型有数百种，携带RH变异型基因的患者在接触到大多数供者红细胞上常见的Rh抗原时，可刺激免疫反应，从而产生同种抗体。由于缺乏罕见Rh抗原表型的试剂红细胞，针对这些高频或低频Rh抗原的抗体的准确鉴定受到了阻碍。

这项研究利用人工诱导多能干细胞（iPSC）重编程和基因编辑相结合的方法，生成出多种具有独特Rh抗原的可再生红细胞（iRBC），其中包括目前无法获得的缺乏所有Rh抗原表达的Rhnull细胞、仅有RhD抗原表达而缺乏RhCE抗原的D--细胞、缺乏高频抗原表达或表达低频抗原的特异性iRBC。这套由含有独特Rh抗原的iRBC组成的特殊谱细胞可以检测出目前常规谱细胞无法检测的Rh相关抗体。此外，研究人员还对iRBC进行了改进，使其适用于常规抗体鉴定检测，并与全球使用的标准实验室检测方法兼容，以达到准确鉴定患者血浆中Rh抗体特异性的目的。

以往获得Rhnull表型的红细胞主要以RHAG基因为目标。RHAG基因编码的Rh相关糖蛋白（RhAG）对Rh抗原的稳定表达至关重要，该基因突变会导致Rhnull表型。但是，RhAG缺乏会引起红细胞形态异常（如产生口型红细胞）及溶血。通过诱导多能干细胞生成iRBC的方法避免了与RhAG缺乏相关的弊端，还能表达任何需要的Rh抗原。这些iRBC表型极为罕见，几乎不可能招募到此类稀有血型献血者。

这项研究利用基因编辑iPSC技术创建了一个具有罕见抗原表型的iRBC抗原谱，以辅助疑难Rh抗体鉴定。由于目前缺乏合适的试剂RBC，疑难抗体鉴定工作受到了一定的限制，该技术有助于突破这一瓶颈，生成各种所需的罕见iRBC, 这些可再生的iRBC，可作为目前抗体鉴定谱细胞的辅助工具，尤其适用于SCD患者。对于需要立即输血的患者来说，快速确定抗体特异性可提高输血安全性。将来，这些细胞还可以制备成通用的输血产品，用于稀有血型患者。而要将iRBC应用于临床还有很长一段路要走，目前首要解决的问题是提高iRBC的产量和质量以及确定iRBC最佳储存条件。

文献来源：An HH, Gagne AL, Maguire JA, et al. The use of pluripotent stem cells to generate diagnostic tools for transfusion medicine. Blood. 2022 Oct 13;140(15):1723-1734.