隐匿性乙肝病毒感染（occult HBV infection，OBI）是一种特殊的HBV感染状态，其特征在于尽管血清中检测不到乙型肝炎表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg），但在肝脏或血液中却存留具有复制能力的HBV DNA（即共价闭合环状DNA， cccDNA。在OBI阶段，HBV基因组以cccDNA的形式驻留在肝细胞核内，并处于低水平复制状态，血液中HBV DNA载量通常处于低病毒血症范围（低于200IU/mL）。根据血清标志物的不同，OBI可分为血清学阳性或血清学阴性。约80%的OBI病例表现为血清学阳性，即血清中可检测到乙肝核心抗体（HBcAb）和/或乙肝表面抗体（HBsAb）；而血清学阴性OBI是指所有HBV标志物（包括HBcAb和HBsAb）皆为阴性，仅能通过检测肝内（或外周血）来识别感染痕迹HBV DNA。血清阳性OBI可能是在急性乙型肝炎痊愈后HBsAg的消失或长期慢性 “显性”HBV感染后丧失HBsAg表达。血清阴性OBI的个体可能是在感染过程中逐渐失去乙肝病毒抗体，或者从感染一开始就不产生HBV抗体。

HBV cccDNA的稳定性及其在受感染肝细胞细胞核中持久存在的特性是OBI形成的根本基础。cccDNA的这种稳定性，以及肝细胞的长半衰期，使得HBV一旦侵入宿主体内，即使在强烈的抑制环境下，仍可能终身持续存在。一般认为，与慢性乙型肝炎（CHB）患者相比，部分OBI患者在preS/S区域可能存在更多突变，导致HBsAg抗原性减弱或HBsAg合成及分泌异常但这不影响cccDNA的完整复制能力。此外，OBI可通过血液输注或器官移植传播，并可能在免疫抑制状态下被激活。有研究表明，OBI患者的基因表达可能受到表观遗传学调控，如与显性慢性HBV感染患者相比，隐匿性HBV CpG岛的甲基化模式有所差异，这表明OBI和CHB患者的表观遗传学调控机制可能存在差异。特别是，OBI患者在HBV CpG岛区域呈现更高的甲基化密度，这一现象与HBsAg阳性/HBeAg阴性患者的低病毒复制活性相似。此外，调节HBV转录的另一种机制是cccDNA结合组蛋白的翻译后修饰。体内外研究都表明，HBV的转录和复制活性受到cccDNA结合组蛋白（H3/H4）乙酰化状态的调节。同时，cccDNA连接蛋白如HBc和HBx蛋白，转录因子如cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和信号转录因子1和2，均能够调节HBV的转录活性。这些表观遗传学机制可能导致对HBV病毒复制的有效控制，从而导致非常低的HBV DNA水平和HBsAg不可检测，但这一理论有待在更大规模的OBI人群中进行验证和研究。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9318873/

     https://link.springer.com/article/10.1007/s11010-023-04660-z

                                                                 作者：刘博超

                                                                 校稿：许茹